Se trata de un antes y un después
para la investigación neurológica, especialmente para enfermedades
neurodegenerativas como el Alzheimer.
El paso que dio un equipo
transdisciplinar de científicos argentinos fue decisivo al lograr en un modelo
humano -no animal que supone una limitación a la hora de extrapolar los
resultados a humanos- un avance sobre Alzheimer, a partir de muestras de un paciente
portador de la primera mutación descripta y asociada a una familia argentina
con historia de enfermedad de Alzheimer familiar (EAF) o hereditario.
Por medio de diversos
experimentos, el equipo obtuvo un modelo neuronal derivado de células madre
pluripotentes inducidas (iPSC) y comprobó en ellas la existencia de
alteraciones en la absorción de calcio y un mal funcionamiento de las
mitocondrias, lo que sugiere que estos mecanismos tienen un rol importante en
la disfunción que lleva a la muerte neuronal característica de la enfermedad.
Células humanas
creadas en laboratorio: la investigación
El objetivo del grupo de
investigación argentino era indagar sobre las bases moleculares de la
neurodegeneración en un modelo neuronal propio obtenido a partir de células de
la piel de un paciente argentino.
Por primera vez en Argentina,
los científicos lograron crear neuronas humanas en el laboratorio. Y,
sin respiro, estas neuronas permitieron observar directamente, en un modelo
real y personalizado, cómo ocurren los daños en el cerebro y qué mecanismos
celulares están involucrados en el desarrollo de la enfermedad, algo que antes
solo podía estudiarse en animales o de manera indirecta.
El modelo fue generado en
colaboración entre el Centro de Investigación en Medicina Traslacional
Severo R. Amuchástegui (CIMETSA), de Córdoba-CONICET, la Fundación
Instituto Leloir y la Facultad de Medicina de la UBA, y permitió
explorar en detalle los mecanismos celulares específicos implicados en la
neurodegeneración.
Este avance, que ya fue publicado
en la revista Scientific Reports, se basa en la obtención de células
madre pluripotentes inducidas (iPSC) a partir de células de piel de un paciente
argentino con Alzheimer hereditario. El Alzheimer hereditario es una forma
poco frecuente de la enfermedad, que se transmite de padres a hijos y suele
manifestarse a edades más tempranas.
En la mesada del laboratorio de
los científicos argentinos se lograron desarrollar neuronas humanas
derivadas de células madre, a partir de un paciente portador de la mutación
M146L en la Presenilina-1, vinculada al Alzheimer familiar y/o hereditario.
Las células madre pluripotentes
inducidas, conocidas como iPSC, son células que los científicos pueden
“reprogramar” en el laboratorio para que se conviertan en cualquier tipo de
célula del cuerpo, como neuronas. Los investigadores Carlos Wilson y
Alfredo Cáceres llevaron adelante el estudio desde el CIMETSA, de
Córdoba. Además, Luis Ignacio Brusco y Laura Morelli participaron
del estudio desde la Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires y
la Fundación Instituto Leloir, respectivamente.
En diálogo con Infobae, el doctor
Brusco, decano de la Facultad de Ciencias Médicas de la UBA, director del
Centro de Alzheimer del Hospital de Clínicas de la UBA y presidente de
Alzheimer Argentina, explicó que poder trabajar con neuronas obtenidas
a partir de células de un paciente (con Alzheimer hereditario) permite observar
en detalle cómo se desencadenan los daños en el cerebro y, a futuro, pensar en
tratamientos hechos a medida para cada persona.
El especialista destacó que este
avance marca un cambio de paradigma y acerca a la ciencia a herramientas
concretas para profundizar la investigación sobre el Alzheimer.
En una entrevista previa , Brusco
describió: La enfermedad de Alzheimer puede definirse como un
envejecimiento acelerado del cerebro que desarticula la relación entre el
tiempo mental y el corporal. Inicialmente afecta las funciones cognitivas, en
especial la memoria reciente y la conducta en general
“Con el tiempo, compromete el sistema nervioso central en su totalidad,
alterando funciones motoras, sensoriales, autónomas y los ritmos biológicos, lo
que conduce a una progresiva pérdida de autonomía. Su desarrollo, que puede
extenderse entre diez y quince años, presenta síntomas heterogéneos cuya
manifestación varía según el individuo y su contexto”, definió el experto.
Qué descubrió el
nuevo estudio
Las células madre pluripotentes
inducidas, conocidas como iPSC, fueron transformadas en neuronas corticales
humanas en laboratorio, lo que permitió a los investigadores observar
alteraciones en la regulación del calcio y disfunción mitocondrial —las “usinas
energéticas” celulares— dentro de las propias células del paciente.
El calcio y las mitocondrias
cumplen funciones vitales en las neuronas: el calcio participa en la
transmisión de señales, mientras que las mitocondrias funcionan como las
“baterías” de la célula, suministrando la energía necesaria para su
funcionamiento. Los resultados sugieren que el daño neuronal
característico de la enfermedad podría estar vinculado a estos procesos y no
únicamente a la acumulación de proteína beta amiloide, como se suele creer
tradicionalmente.
La generación de neuronas humanas
a partir de iPSC permite analizar los mecanismos de neurodegeneración en un
contexto directamente relevante para la patología y abre la puerta a terapias
más precisas.
Según la investigadora Laura
Morelli, estas neuronas creadas en el laboratorio reflejan mejor la
fisiología del cerebro y las alteraciones específicas del paciente, facilitando
el estudio de la patología y el eventual desarrollo de terapias más precisas. Hasta
el momento, no existían antecedentes del estudio de la mutación M146L en
neuronas humanas, lo que convierte este trabajo en un hito para la
investigación argentina.
El análisis demostró que las
neuronas portadoras de la mutación presentan una dinámica anormal del calcio,
mal funcionamiento mitocondrial y mayor producción de especies reactivas de
oxígeno, generando procesos inflamatorios crónicos. Carlos Wilson, primer autor
del artículo, explicó que el estado de alto metabolismo de
estas neuronas podría acelerar la muerte celular mucho antes de que las células
realmente se queden sin energía.
Además, el estudio identificó que
el defecto no reside en el receptor más habitual para la captación de calcio,
sino en vías alternativas asociadas a los “microdominios de asociación de
membranas”, los puntos de contacto entre el retículo endoplásmico y la
mitocondria donde se regula el intercambio de calcio.
El nuevo modelo y su
impacto en la investigación
La utilización de neuronas
humanas derivadas de iPSC permite analizar procesos patológicos en el tejido
afectado, una estrategia que hasta ahora no era posible en este tipo de
enfermedades. El Alzheimer familiar representa menos del 1% de los casos,
pero la relación causa-efecto es más directa, lo que facilita el análisis de
los mecanismos subyacentes y la búsqueda de opciones terapéuticas específicas.
La relevancia clínica de este
avance radica en que, aunque los resultados no pueden trasladarse directamente
al Alzheimer esporádico, ambos tipos de la enfermedad comparten la disfunción
mitocondrial y el déficit bioenergético cerebral, abriendo la posibilidad de
estrategias comunes para su abordaje.
El equipo de investigación,
coordinado por Alfredo Cáceres, Laura Morelli y Luis Ignacio
Brusco, continuará caracterizando las rutas moleculares alteradas y
evaluando el efecto de distintos fármacos sobre las alteraciones detectadas.
Además, el sistema se ampliará a más pacientes y otras mutaciones genéticas
asociadas al Alzheimer.
El estudio fue liderado por
equipos del CIMETSA-CONICET, la Fundación Instituto Leloir y la Facultad
de Medicina de la Universidad de Buenos Aires. Participaron también Carlos
Wilson, Eduardo Castaño, Pablo Galeano, Gisela Novack, Lorenzo Campanelli,
Andrés H. Rossi, Esteban Miglietta, María Mónica Remedi, Laura Gastaldi y Natividad
Olivar.
Este trabajo marca un punto de
inflexión en la investigación de enfermedades neurodegenerativas en Argentina y
refuerza la importancia de los modelos celulares personalizados para el futuro
de la medicina de precisión.
(Infobae)
