El desarrollo tecnológico permite buscar, con una alta capacidad de análisis, compuestos activos selectivos con un blanco preciso: atacar únicamente a las células tumorales, sin dañar a las saludables. Ya llevan identificados 23 compuestos citotóxicos provenientes de las plantas nativas de Córdoba y de la farmacéutica GlaxoSmithKline que, por primera vez, comparte su banco de drogas con una institución académica. El trabajo se realiza en el Laboratorio de Letalidad Sintética de la UNC, en coordinación con el Instituto Leloir, y apunta al desarrollo de fármacos contra el cáncer de mama y ovario.
La mayoría de las drogas antitumorales que se
utilizan actualmente en los tratamientos oncológicos presentan una desventaja:
atacan y destruyen las células enfermas, pero también las sanas. Un “efecto
adverso” que puede conducir a la muerte acelerada, en lugar de la curación. Por
eso, uno de los principales desafíos en la lucha contra el cáncer es el
desarrollo de fármacos con toxicidad selectiva, es decir, que sean capaces de
matar a las células tumorales, sin dañar a las saludables.
Con ese objetivo,
un equipo de científicos de la Facultad de Ciencias Químicas de la Universidad
Nacional de Córdoba desarrolló una plataforma de búsqueda de drogas para
combatir el cáncer, en un formato miniaturizado de alto rendimiento. El trabajo
es llevado a cabo en el Laboratorio de Letalidad Sintética de esa unidad
académica, el único laboratorio del país con capacidad para realizar screenings
de alto rendimiento.
La plataforma
desarrollada tiene la capacidad de emular las diferencias entre las células
normales y tumorales para encontrar compuestos activos con toxicidad selectiva.
“Intentamos afinar el blanco de ataque: descubrir compuestos que tengan el
mínimo impacto sobre las células normales, dirigiendo su acción destructiva únicamente
sobre las dañadas”, explica Gastón Soria, investigador de la UNC y del Conicet.
Actualmente, esta
tecnología está siendo utilizada por el grupo de científicos en la búsqueda de
fármacos selectivos para combatir el cáncer de mama –el
de mayor incidencia en mujeres en el mundo- y el de ovario. Específicamente,
cocultivan células tumorales con alteraciones en dos genes (BRCA1 y BRCA2),
cuya mutación está directamente asociada a la aparición de tumores malignos.
“Tal es la influencia de estos genes, llamados genes conductores o drivers, que
si tenés una forma mutante heredada de los mismos, existe un riesgo alto de
desarrollar cáncer de mama y ovario”, asegura.
La plataforma
lleva operativa un año y, hasta el momento, hallaron 23 compuestos con un muy
elevado nivel de citotoxicidad. De ellos, tres provienen de plantas nativas de
Córdoba y los 20 restantes de la farmacéutica GlaxoSmithKline (GSK). Esos
activos fueron identificados luego de procesar 25.000 muestras en el
Laboratorio de Letalidad Sintética que dirige Soria, donde se detectó una
veintena de “buenos candidatos” que podrían sentar las bases para desarrollar
fármacos selectivos.
“Es la primera
vez que una farmacéutica internacional como GSK comparte su propia biblioteca
de compuestos con una institución académica”, destaca el científico. El trabajo
implicó la firma de un convenio sin precedentes con la gigante británica de
productos farmacéuticos, que puso a disposición del equipo de la UNC 14.000
compuestos, una verdadera Biblioteca de Alejandría.
Otra parte del
material analizado tiene su origen en la librería de extractos y productos
naturales purificados de las plantas autóctonas de las sierras cordobesas y, en
menor proporción, de otras regiones del país. Ya llevan examinadas más de 200
especies locales. Para ello, trabajan en colaboración con varios grupos de
químicos y botánicos de las universidades Nacional de Córdoba y Católica de
Córdoba. Soria remarca la enorme riqueza que posee la flora: una sola planta
puede reunir miles de compuestos activos, proveyendo de un formidable insumo de
análisis.
El diseño de la
plataforma obtuvo el Premio UNC Innova edición 2017, en la categoría
Investigación Aplicada. Esta tecnología forma parte de un proyecto más amplio,
en el que participa un consorcio multidisciplinario de 14 grupos de
investigación, con el cual se obtuvo un subsidio de un millón de dólares,
financiados por GSK y el Ministerio de Ciencia y Tecnología de la Nación en
2015.
¿Cómo funciona?
En un ensayo
miniaturizado, se reproduce una situación de convivencia de células sanas y
tumorales, con el objetivo de identificar de manera rápida y robusta compuestos
con actividad citotóxica selectiva. Durante el ensayo, se cultivan
simultáneamente células deficientes para BRCA1, BRCA 2 y células control (con
las que se comparan los resultados). Esa deficiencia o imperfección celular se
logra mediante una infección viral (utilizando un virus del VIH modificado),
con el objetivo de disminuir la actividad de la proteína BRCA. “Es como si le
hiciéramos creer a la célula que su gen BRCA está mutado. Con este proceso,
logramos simular la biología de los dos tipos de tumores de mayor incidencia en
el cáncer de mama”. Luego, el cocultivo o mezcla es sometido al análisis de
citometría de flujo de alto rendimiento para su conteo, clasificación y
agrupación celular.
Las ventajas de
este formato radican fundamentalmente en que permite multiplicar la capacidad
de experimentación, permitiendo evaluar miles de compuestos semanalmente. El
proceso asegura máximo rendimiento y una alta comparabilidad.
Actualmente,
varios de los compuestos activos identificados por los investigadores se
encuentran en fase de validación. Particularmente, uno de los compuestos más
avanzados en la validación, “la estrella” entre los compuestos, demostró una
fuerte actividad específica con baja toxicidad inespecífica, esto es, fue capaz
de eliminar las dos poblaciones tumorales (alteradas en BRCA1 y BRCA2). En este
caso ya se realizaron ensayos preclínicos en colaboración con científicos del
Instituto Leloir y de la UNC –donde se verifica si el compuesto también actúa
en otros modelos celulares– y en animales de experimentación.
Soria apunta que
la misma idea tecnológica (formato miniaturizado) puede ser utilizada para combatir
otro tipo de tumores modificando el gen a analizar, y comenta que en el futuro
esperan poder multiplicar aún más la capacidad de análisis, robotizando y
automatizando algunos pasos que hoy se llevan a cabo manualmente.
La plataforma
desarrollada va en sintonía con los enfoques actuales contra el cáncer, que
buscan ofrecer terapias individualizadas y altamente selectivas. “El objetivo
es ser lo más precisos posible al realizar una terapia, a fin de que esta no
resulte tóxica para el paciente. Es decir, que cure el cáncer sin deteriorar la
calidad de vida, evitando las típicas reacciones adversas de la quimio y
radioterapia”, concluye.
¿Qué es la
Letalidad sintética?
El objetivo de
este enfoque es aprovechar las alteraciones genéticas que solo portan las
células tumorales, para inducir su muerte. Basados en este concepto, en el
Laboratorio de Letalidad Sintética de la UNC realizan screening de alto
rendimiento.
La letalidad sintética es
un enfoque desarrollado en la última década para el tratamiento del cáncer, que
se presenta como una estrategia prometedora para eliminar las células
tumorales. ¿De qué modo? Aprovechando las mutaciones genéticas que solo
presentan las células malignas –que no poseen las células sanas– para inducir
su muerte.
Precisamente, la
letalidad sintética toma ventaja de esas diferencias genéticas entre las
células enfermas y las sanas, con el objetivo de desarrollar fármacos que
actúen directamente sobre las primeras, minimizando los efectos sobre las
segundas. “Es intentar eliminar al enemigo evitando daños colaterales”,
sintetiza Gastón Soria, director del Laboratorio de Letalidad Sintética de la
UNC e investigador del Conicet.
La Universidad
Nacional de Córdoba cuenta con su propio Laboratorio de Letalidad Sintética,
dependiente del Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología
(Cibici), de la Facultad de Ciencias Químicas.
Se trata del
único laboratorio del país donde se llevan a cabo screening o rastreo de
compuestos activos en un formato de alto rendimiento. Actualmente, cuenta con
varias plataformas funcionando en la búsqueda de drogas selectivas, y se
realizan múltiples operaciones con diversos grupos de investigación de Córdoba
y Argentina.
El objetivo
general del equipo de científicos que trabaja en el laboratorio de la UNC es
identificar compuestos que sean capaces de inducir letalidad sintética en
células tumorales, para el futuro desarrollo de fármacos selectivos.
Sobre el proyecto:
Título: Plataforma de descubrimiento de
fármacos de toxicidad selectiva en oncología.
Autores: Sofía Carbajosa, María Florencia
Pansa, José Luis Bocco y Gastón Soria.
Andrés Fernández
Candela Ahumada
Prosecretaría de Comunicación Institucional
Leído en Argentina Investiga
